1851-et írunk, és Charlie és Eli Sisters (Joaquin Phoenix és John C. Reilly) fivérek és gyilkosok; fiúk, akik egy könyörtelen és ellenséges világban nőttek férfivá. Kezükhöz vér tapad: bűnözők és ártatlanok vére is... és a bandita létformán kívül nem ismernek mást. Az idősebb fivér, a befelé forduló Eli (Reilly) öccsével együtt fosztogat, mégis mer rendes életről álmodozni. A fiatalabb, keményen iszákos Charlie (Phoenix) élvezettel veszi át a főnöki posztot a duó akcióiban. Mindketten egyre inkább megkérdőjelezik és vitatják a másik módszereit.
A Sisters fivérek útja átvezet az északnyugati vidéken, el Oregon hegyeihez, majd egy veszélyes bordélyházba a Mayfield nevű kisvárosban, és végezetül a kaliforniai aranylázhoz. Ez az utazás próbára teszi a halálos családi kötelékeket. De lehet, hogy ezen az úton akadnak rá arra is, ami még megmaradt az emberségükből?